FOTOFEREZ UYGULAMALARI
Prof. Dr. Osman ılhan
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi ıbni Sina Hastanesi Hematoloji BD Hemaferezis Ünitesi
Tanım:
Fotoferez; bir başka tanımla ekstrakorporeal fotokemoterapi yeni bir tedavi yöntemidir. Basit olarak psöralen ile etkileşime girmiş periferik kan mononükleer hücrelerinin ultaviyole-A (UVA) ile ışınlanmasıdır.
Tarihçe:
Fototerapinin geçmişi tarih öncesi medeniyetlere dayanmaktadır.'Heliyoterapi' terimi
ilk kez 3 bin yıl önce Yunanlılar tarfından kullanılmıştır. Fototerapiyi günümüze ilk uygulayan kişi ise, fototerapiyi karbon ışınlaması ile beraber kullanan Danimarkalı bilim adamı Niels Finsendir. 1903 yılında Dr. Finsen bilimsel başarısından dolayı Nobel ödülünü kazanmıştır. Onbeş yıl öncesine kadar aferez teknolojisi gelişmediği için hastalara önce psöralen oral olarak verilmekte ve sonrasında kendilerinden toplanan kan ışınlanmaktaydı. Fakat artık günümüzde bu işlem tek bir aferez cihazı ile parenteral psöralen kullanılarak, kapalı ve steril şartlarda toplanan mono-nükleer hücrelere UVA uygulanarak, istenen miktarda ve sıklıkta hastanın kilosuna ve hematokrit değeri dikkate alınarak yapılmaktadır.
Psöralen:
Pekçok bitkiden elde edilen ve özellikle pigmentasyonla giden hastalıkların tedavisinde kullanılan bir ajandır. Psöralenler Hindistanda kullanılan Psoralea corylifolia adlı bitkiden elde edilmektedir.1953 yılında Lerner ve ark. vitiligo tedavisinde 8-metoksipsöralen (8-MOP) ve UVA'nın tedavide etkinliğini ortaya koyan bir yayın yaptılar.Artifisyel UVA ve 8-MOP'in psöriasis tedavisindeki yararı da ilk kez PUVA terimini de kullanan Parrish ve ark. tarafından 1974 yılında gösterildi. 8-MOP hızla hücre çekirdeğinin içine diffüze olur ve hücresel düzeyde primidin bazlarına bağlanarak DNA çift heliksinde interkalasyona neden olur.UVA ışını ile de birleştiğinde, psöralen DNA ile kovalent olarak bağlanır. Fotoaktive olan ilaç DNA replikasyonunu engeller ve etkilenen hücrenin yaşamını sona erdirir.
Bugün dünyada kulanımda olan psöralen preparatları; oral kullanım için 8-MOP ve topikal kullanım için 4,5'-8 metilpsöralendir. Farmakokinetiğine bakılacak olur ise; gastrointestinal sistemden pik absorpsiyon oral alımdan 1-6 saat sonra olur. Plazma yarı ömrü ise yaklaşık 12 saattir. Aferezde kullanılan parenteral formu (metkosipsöralen) son yıllarda kullanılmaya başlanmıştır. UVAR sistemi ile birlikte kullanılan UVADEX'de Methoxsalaen dozu oral yoldan alınan dozdan çok daha düşüktür (yaklaşık 200 kez).
Fotoferez, FDA (Amerikan ilaç ve gıda örgütü) onayını, kutanöz T hücreli lenfoma (KTHL, Mikoides fungoides, 1988) ve allojeneik kalp nakli rejeksiyonunun önlenmesi için, diğer standart tedavi modalitelerine dirençli durumlarda kullanılmak üzere almıştır. Solid organ transplantasyonu ve graft versus host hastalığının (GVHH) hem önlenmesinde, hem de iyileştirilmesinde etkili olabileceği gösterilmiştir. Fotoferezin birçok otoimmün hastalığın tedavisinde kullanımı anlamında da pek çok çalışma yapılmaktadır. Günümüzde fotoferez dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır.
Etki mekanizması:
Fotoferezin etki mekanizması hakkındaki mevcut bilgilere göre birkaç mekanizma terapötik etkide rol oynamaktadır.
1) 8-MOP’in DNA bazları arasında çapraz bağlanma yapması.UVA ile de kovalent bağlanma. Hücrede mitoz inhibisyonu
Apoptozis
2) T hücrelerinde antijenik değişim;
3) Lenfositlerle beraber işlenen monositlerden TNF- salınımı.
4) Dendritik hücre modifikasyonu
Teknik:
Bu yeni aferez tedavisi , periferik kan mononükleer hücrelerinin toplanması , ışıkla aktive olabilen bir molekül varlığında bu hücrelerin uzun dalga boyunda ultraviyole (UVA ) ışığına maruz bırakılamasını ve bu otolog hücrelerin reinfüzyonundan oluşur.
Buna göre fotoferezi oluşturan 3 ana element
1) Hedef hücreler (T-lenfositler ve dendritik hücreler ve diğer)
2) Işıkla aktive olabilen bir ilaç (8-MOP)
3) UVA
Fotoferez uygulaması teknik aşamaları:
1) Damar yolu sağlanması (periferik intravenöz bir yol veya santral venöz bir kateter).
2) Hastalara ara verilmeksizin uygulanan lökaferez işlemi ile lökositten zengin periferik bir kanın (buffy-coat) elde edilmesi,
3) Elde edilen bu buffy-coat’nin aferez cihazı tarafından otomatik olarak kapalı sistemde steril olarak plazma, serum fizyolojik ve 8-MOP ile karıştırılması,
4) Hazırlanan bu karışımın UVA ışını ile çevrelenmiş steril bir aferez cihazında bulunan özel odacıktan geçirilmesi ile sistemik yolla alınan ilacın diffüze olduğu lenfositten zengin sıvının aynı UVA çevrili steril sistemden geçirilmesi. (Yaklaşık 3 saatlik bir işlem süresi, lenfosit başına 2 J/cm2’lik bir ışınlama sağlanır)
5) Fotoferez işlemi tamamlanan buffy-coat’nin hastaya aynı damar yolundan geri verilmesi.
ışlem tüm bu aşamalarıyla toplam olarak yaklaşık 4 saat sürer. ışlemin tekrarlanma sayısı değişmektedir. Örnek olarak graft versus host hastalığıda başlangıçta haftada 3 kez, daha sonrada haftada 2 kez 8 hafta uygulanmaktadır.
FOTOFEREZ ENDıKASYONLARI:
1) Kutanöz T hücreli lenfoma
2) Graft versus host hastalığı tedavi ve proflaksisi
3) Solid organ nakillerinde doku reddinin önlenmesi
4) T hücre ilişkili sistemik otoimmün hastalıklar
I) KUTANÖZ T HÜCRELı LENFOMA : Kutanöz T hücreli lenfoma,T helper fenotip ve fonksiyonlarına sahip bir T hücre klonunun anormal proliferasyonu ile karakterizedir. Mikozis fungoides tipik olarak ciltte plak ve yamalarla karakterizedir. Ülsere olan kutanöz tümörler ve aşikar olarak lenf nodlarına,periferik kana ve visseral organlara yayılım progresyon anlamına gelir.Sezary sendromu ise, yaygın eritrodermi, lenfadenopati ve periferik kanda atipik mononükleer hücrelerin varlığı ile karakterizedir. KTHL tedavisinde fotoferez ilk kez Edelson ve ark. tarafından tanımlanmış ve artık KTHL’nın eritrodermik formu için standart tedavi olarak kabul edilmiştir. Bu prosedür genelde 4 hafta arayla iki gün üstüste uygulanır.
Edelson ve ark. fotoferez adayı olabilecek KTHL hastalarını şöyle tanımlamışlardır;
1) Eritrodermik form,
2) 2 yıldan daha kısa süreli yaygın hastalık,
3) Normal mutlak CD8+ lenfosit sayısı
II) GRAFT VERSUS HOST HASTALIĞI: GVHH, allojeneik kök hücre transplantasyonu (AKHT) sonrası gelişen mortalite ve morbiditeyi etkileyen en önemli komplikasyonlardan biridir. Bu durum özellikle aşağıdaki nakillerde artmaktadır;
1- HLA doku grubu uyumsuzluğu olan,
2- Aile dışı gönüllü vericiden yapılmış,
3- Alıcı yaşı ileri olduğu durumlar (45>),
AKHT sonrası ilk 100 gün içinde gelişen akut GVHD; alıcının hedef dokuları olan cilt,karaciğer ve gastrointestinal sistem hücrelerine karşı oluşan sitolitik hasar ile karakterizedir. Ateş, artmış kapiller permeabliteye bağlı semptomlarla kendini belli eder. Yüz gün sonra ortaya çıkan ise kronik GVHH’dir. Kronik GVHH klinik bir sendrom olarak tanımlanabilir ve sistemik skleroz, Sjögren Sendromu, sistemik lupus eritematozus, liken planus ve primer biliyer siroz gibi çeşitli otoimmün hastalıkların içiçe girmiş tek bir klinik formunu andırır. Her iki durumda da verici kökenli alloreaktif T-lenfositlerin, alıcı kökenli antijen sunan hücreler (dendritik hücreler) ile etkileşime girmesi sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu gün kullanımda olan siklosporin, kortikosteroidler, mikofenolat mofetil, FK-506, anti timosit globulin gibi tedavilere rağmen dirençli olgular ortaya çıktığı durumlarda fotoferez etkin bir adjuvant tedavi yöntemi olarak gittikçe artan sıklıkta kullanılmaktadır.
III) SOLıD ORGAN NAKıLLERıNDE REJEKSıYONU: ımmün sistemi baskılamak yerine,bize transplante edilen organın rejeksiyonundan primer olarak sorumlu olan immün hücreleri baskılama şansı vermektedir.
a- KALP NAKLı
b- AKCıĞER NAKLı
c- BÖBREK NAKLı
IV )OTOıMMÜN HASTALIKLAR:
a- SıSTEMıK SKLEROZ:
Hasta Seçimi:
1) ACR (Amerikan Romatoloji Derneği) kriterlerine uyan SSc(Sistemik Skleroz) olması.
2) Ciddi kutanöz ve/veya organ tutulumu.
3) Hastalık süresinin 4 yıldan uzun olması veya bir ya da daha fazla klinik belirtinin hızla kötüleşmesi (cilt sklerozu,cilt ülserleri,akciğer tutulumu,kalp tutulumu.)
4) Yaşam beklentisinin 6 aydan uzun olması.
5) En az 6-12 aydan bu yana uygulanan standart farmakolojik tedaviye yanıtsızlık.
b- ROMATOıD ARTRıT
c- SıSTEMıK LUPUS ERıTEMATOZUS:
d- OTOıMMÜN BÜLLÖZ HASTALIKLAR
e- TıP I DıABET
f- AIDS
FOTOFEREZıN AVANTAJLARI
1- Fotoferezle enfeksiyöz komplikasyon artış olmaması (donör ve alıcı CMV statusu, rejeksiyonun tedavisi gibi değişkenlerden bağımsız olması)
2- Primer hastalığa yan etkisi yoktur, alevlendirmez
3- Uygulama kolaylığı
4- ıstenilen süre ve sıklıkta yapılabilme
YAN ETKıLERı:
1- Geçici hipotansiyon hücrelerin toplanma fazında görülebilir, ancak yine de çok nadirdir.Sıklıkla antihipertansif tedavi gören hastalarda rastlanan bir durum olmakla beraber yavaş serum fizyolojik infüzyonu ile düzelir.
2- Reinfüzyon sonrası 2-12 saat sonra düşük derecede ateş yükselmesi görülebilir. Sıklıkla asemptomatiktir, bu ateş pirojenik sitokinlerin salınımına sekonder olarak gelişen immünolojik bir olaydır.
Fotoferez tedavisinin uygun olmadığı hastalar:
1) Psöralene allerji.
2) Renal yetmezlik (Serum Kreatinin>1,5mg/dl)
3) Yaşam beklentisi 6 aydan az olan hastalar
4) Gebelik veya laktasyon
5) Işığa duyarlılık (lupus erythematosus, porphyria cutanea tarda, erythropoietic protoporphyria, variegate porphyria, xeroderma pigmentosum ve albinisim)
6) Lens yokluğundan dolayı önemli derecede artan retinal hasar ihtimali nedeniyle „afaki“’de kontrendikedir.
UYARILAR:
1- AKTıNıK DEJENERASYON : Metoksalen verilmesinin ardından güneş ışığı ve/veya ultraviyoleye maruz kalınması ciltte erken yaşlanmaya sebep olur.
2- BAZAL HÜCRE KARSıNOMLARI : Multiple basal hücre karsinomları gösteren veya geçmişte basal hücrelerde karsinomları geçirmiş olan hastalar kontrollü ve gözlenerek tedavi edilmelidir.
3- CıLT YANIKLARI: Methoxsalen'in tavsiye edilen dozu aşılır veya uyarılar dikkate alınmazsa UVA ve güneşten (pencere camından dahi) ciddi yanıklar oluşur.
4- KATARAKT OLUŞUMU: Yüksek dozda UVA ışınına maruz kalma hayvanlarda katarakt oluşturmuştur. Oral yoldan alınan methoxsalen bu etkiyi şiddetlendirir. Göz merceğindeki methoxsalen konsantrasyonu serum konsantrasyonu ile orantılıdır. Vücut dışı Uvadex uygulamasında methoxsalen serum konsantrasyonu oral methoxsalen kullanımında olduğundan önemli oranda daha düşüktür. Yinede methoxsalen varlığında mercek UVA'ya maruz kalırsa biyomoleküllerde hasara yol açar. Mercekler UVA'dan korunursa methoxsalen kullanımdan 24 saat sonra lens dışına dağılacaktır.
5- Methoxsalen tedavisinden sonra hastalar direkt veya indirekt hatta pencere camından bile alacakları UVA ya karşı ilk 24 saatte tam korumalı güneş gözlüğü kullanmalı ve ciltlerini örtmeli veya sun block (SP 15 veya yukarısı) kullanmalıdır.
ıLAÇ ETKıLEŞMELERı: Anthralin, kömür türevleri, griseofulvin, phenotiazinler, nalidixic acid, halojenize salicylanilidler, (bakteriostatic sabunlar), sulfonamidler, tetrasiklinler, tiazidler ve belli başlı kalıcı organik boyalar (methylene blue, toluidine blue, rose bengal methyl orange) ışığa duyarlılığı artıran ajanlarla dikkatli kullanılmalıdır.
DOZ AŞIMI : Methoxsalenin extracorporeal uygulanmasında her hangi bir doz aşımı rapor edilmemiştir. Yinede doz aşımı halinde hasta en azından 24 saat karanlık odada tutulmalıdır.
yazının tamamını da okumak isteyenler için gönderiyorum
neden önermedi acaba aşıyı,kronik hastalığı olanlar risk grubunda deniliyo bide bağışıklıklarımız baskılandığı için.
