İlk yılları
1522'de, Osmanlı padişahı I. Süleyman ile eşi Hürrem Sultan'ın Mehmed'den sonraki ilk çocuğu olarak dünyaya geldi. Mihrimah Sultan'ın doğumundan 2 yıl sonra da Hürrem Sultan, I. Süleyman'ın ölümünden sonra yerine geçecek olan diğer çocuğu II. Selim'i dünyaya getirdi.
Gençlik yılları
Mihrimah Sultan'ın 1548'de Lehistan Kralı II. Zygmunt'a tahta geçmesi dolayısıyla gönderdiği kutlama mektubu
1539'da 17 yaşındayken Diyarbekir Beylerbeyi Rüstem Paşa ile evlendirildi. Düğün töreni iki küçük erkek kardeşi Bayezid ve Cihangir'in sünnet düğünüyle birlikte At Meydanı'nda şölenlerle kutlandı. Rüstem Paşa bu evlilikten sonra sadrazam oldu ve 1544-1561 yılları arasında 2 yıllık bir süre hariç kesintisiz sadrazamlık yaptı. Bu evlilikten 1541'de bir kız çocukları dünyaya geldi.Daha sonra 1545 te Murat beyi,1547 de Mehmet beyi dünyaya getirdi.
Mihrimah Sultan yaşamı boyunca devlet işlerinde çok söz sahibi oldu. Babasını Malta'ya sefer düzenlemeye ikna etmek için kendi parasıyla 400 gemi yaptıracağına söz verdiği bile söylenir. Annesi Hürrem Sultan gibi Lehistan kralı II. Zygmunt August'la yazışmalar yaptı. Çok büyük bir servet sahibi oldu. 1540-1548 yılları arasında Mimar Sinan İstanbul'un Üsküdar ilçesinde cami Üsküdar İskele Camii, medrese, ilkokul ve hastaneden oluşan büyük bir külliye yaptı. Ayrıca 1562-1565 yılları arasında yine Mimar Sinan İstanbul'un Edirnekapı semtinde cami, çeşme, hamam ve medreseden oluşan Mihrimah Sultan Camii ve külliyesini yaptı.
Annesi 1558'de öldükten sonra babasına annesinin oynadığı danışmanlık rolünü oynadı. 1566'da babası öldükten sonra yerine geçen erkek kardeşi II. Selim'in saltanatı boyunca da danışmanlığını sürdürdü. Anneleri Hürrem Sultan ölmüş olduğu için kardeşi için adeta bir Valide Sultan rolünü oynadı.
Rüstem Paşa, yaklaşık 1500 yılında Hırvat asıllı Hristiyan bir ailenin çocuğu olarak Saraybosna yakınlarında olan ya Butmir ya da Sarajevsko Polje adlı bir köyde doğmuştur. Ailesinin adının Opuković veya Cığaliç olduğu bildirilmektedir. Babası Mustafa Bey (Paşa) olup Sinan (Kaptân-ı Derya Sinan Paşa, ö. 1554) ve Nefise adlı iki kardeşi olduğu belirtilmektedir.
Genç yaşta İstanbul'a getirilip devşirilen Rüstem Paşa Enderun'da eğitim gördü. Enderundan rikâb ağalığı ile çıktı. 1526 Mohaç Muharebesi'ne silahdar olarak katıldı. Bu seferden döndükten sonra birinci imrahor görevine tayin edildi. Üstün yetenekleri dolayısıyla Sultan Süleyman'ın gözüne girdi. Önce Diyarbakır beylerbeyi oldu. Sonra Anadolu beylerbeyliğine nakledildi. 1539'da üçüncü vezir olarak görevlendirildi. Üçüncü vezir iken 26 Kasım 1539'da Şehzade Cihangir ve Şehzade Bayezid'in sünnet düğününde Kanûnî Sultan Süleyman'ın kızı Mihrimah Sultan ile evlendi. Bu nedenle 'damat' sıfatıyla anılır.
Padişaha damat olması söz konusu olunca Rüstem Paşa'yı çekemeyen rakipleri onun cüzzamlı olduğu dedikodusunu yaymışlardı. Bunun üzerine hassa hekimlerinden Mehmet Halife, bu söylentinin gerçek olup olmadığını araştırmak için paşayı muayeneden geçirdi. Muayene sırasında gömleğinde bir bit bulundu. O günlerdeki tip bilgisine ve halk inanışına göre bir cüzamlının üzerinde bit barınamaz olduğu kabul edilmekteydi. Gömleğindeki bit, cüzzamlı olmadığına delil olarak kabul edilerek evlenmesine izin verildi.[1]
“ Olucak bir kişinin bahtı kavi talii yar.
Kehlesi dahi mahallinde anın işe yarar. „
Rüstem Paşa için söylenmiştir. Ballı adamın üzerinde bit çıksa işine yarar, anlamındadır ve üzerinde bit çıkması üzerine dile getirilmiştir. Bu yüzden, tarihçilerin kendisine vermiş oldukları bir diğer isim "Kehle-i İkbal" (İkbal Biti) Rüstem Paşa'dır.
1544'de Hadım Süleyman Paşa'nın azledilmesi üzerine yerine getirilmesi beklenen ikinci Vezir Deli Hüsrev Paşa'yı Hürrem Sultan'ın emriyle birbirine düşürdü ve ardından Kanuni Sultan Süleyman hem Hüsrev Paşa'yı hem de Hadım Süleyman Paşa'yı azledip sadrazamlığa Rüstem Paşa'yı getirdi.
Hürrem Sultan ve kızı Mihrimah Sultan bir olup Şehzade Mustafa'nın idamına ortam hazırladı. [kaynak belirtilmeli] Kanuni, Şehzade Mustafa'yı öldürttükten sonra yeniçerilerin ayaklanma çıkarabileceği korkusuyla Rüstem Paşa'yı azletti (1553) ve yerine Kara Ahmet Paşa'yı getirdi.
Ancak Hürrem Sultan ile Mihrimah Sultan, Rüstem Paşa'yı sadrazamlığa tekrar getirebilmek için çalıştılar. 29 Eylül 1555 tarihinde Kanuni Sultan Süleyman basit bir bahaneyle Kara Ahmet Paşa'yı Divan-ı Humayun'un ortasında idam ettirdikten sonra Rüstem Paşa tekrar sadrazam oldu. 10 Temmuz 1561 İstanbul'da ölümüne dek sadrazamlık görevini sürdürdü. Cenazesi Şehzade Camii bahçesindeki türbesinde gömülüdür.